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    • 专利摘要:
    業者期望開發一種醫藥製劑，其不具有過敏反應等有害副作用，增加水難溶性抗癌劑對水之溶解性，維持較高之藥物血中濃度，以高濃度將藥物積聚於腫瘤組織，增強該水難溶性抗癌劑之藥理效果並且減輕副作用。本發明之目的在於提供一種新穎嵌段共聚物，其可成為不表示過敏反應等有害副作用之藥物載體；微胞調製物，其可形成微胞，無需使治療疾病所需量之水難溶性抗癌劑、尤其是紫杉醇結合於該嵌段共聚物就可直接吸入微胞內，提高該藥物對水之溶解性；以及抗癌劑，其將該微胞調製物作為藥效成分，可維持較高之血中濃度，顯示更強之藥效且減輕毒性。
    公开号:TW201302850A
    申请号:TW101133848
    申请日:2005-09-21
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Kazuhisa Shimizu；Keizou Ishikawa；Takeshi Nakanishi
    申请人:Nippon Kayaku Kk；
    IPC主号:C08G81-00
    专利说明:
    新穎之嵌段共聚物、微胞調製物及將其作為有效成分之抗癌劑
    本發明係關於一種新穎嵌段共聚物及使用其之微胞調製物，進而關於一種將該微胞調製物作為有效成分之抗癌劑。
    至於藥物、尤其是抗癌劑，大多是幾乎不溶解於水之疏水性化合物。為使用如此之藥物獲得所期望之治療效果，通常溶化藥物後給患者服用。故而，水難溶性藥物、尤其是水難溶性抗癌劑之可溶化，其於口服用或非口服用製劑、尤其是靜脈內投與用製劑中較為重要。
    至於可溶化水難溶性抗癌劑之方法之一，存有添加界面活性劑之方法，例如眾所周知有使用用以可溶化紫杉醇之聚氧乙烯蓖麻油衍生物(鯨蠟硬脂醇醚)。又，至於其他方法，使用可形成微胞之嵌段共聚物作為藥物載體的方法，例如揭示於專利文獻1、專利文獻2或專利文獻3等，於專利文獻4中揭示有紫杉醇封入微胞。
    [專利文獻1]日本專利特開平6-107565號公報
    [專利文獻2]日本專利特開平6-206815號公報
    [專利文獻3]日本專利特開平11-335267號公報
    [專利文獻4]日本專利特開平2001-226294號公報 [發明所欲解決之問題]
    於使用上述界面活性劑之可溶化法中，存有發現該界面活性劑引起之過敏反應等有害副作用之情形，又，存有如下問題：降低製劑穩定性，且由於儲藏或放置含藥物溶液中產生藥物沉澱，從而難以投與。
    又，將水難溶性抗癌劑，例如紫杉烷系抗癌劑中使用嵌段共聚物作為藥物載體之醫藥製劑靜脈內投與時，無法維持高於單獨投與該藥物時之藥物血中濃度，無法以高濃度將藥物積聚於腫瘤組織，增強藥理效果以及減輕副作用等。
    故而，業者期望開發一種方法，其不具有過敏反應等有害副作用，提高水難溶性抗癌劑對水之溶解性，維持較高之藥物血中濃度，以高濃度將藥物積聚於腫瘤組織，增強該水難溶性抗癌劑之藥理效果且減輕副作用。
    本發明者們為解決上述課題銳意研究之結果，發現新穎嵌段共聚物、使用該共聚物之微胞調製物及將其作為有效成分之抗癌劑，從而完成本發明。
    即，本發明係關於1)一種嵌段共聚物，其係將以下述一般式(1)
    [式中，R1表示氫原子或(C1至C5)烷基，R2表示(C1至C5)伸烷基，R3表示亞甲基或乙烯基，R4表示氫原子或(C1至C4)醯基，R5表示羥基、亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6、R7表示亦可相同亦可不同之(C3至C6)環狀烷基或亦可以三級胺基取代之(C1至C5)烷基，n表示5~1000，m表示2~300，x表示0~300，y表示0~300，其中x與y之和為1以上且不大於m，R5為羥基之比例占m之1~99%，R5為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之比例占m之1~99%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比例占m之0~10%。]表示之化合物，與對於以一般式(1)表示之化合物為m當量~5 m當量之碳化二醯亞胺系化合物，於溶劑中30~60℃下反應2~48小時所獲得；2)一種嵌段共聚物，其係於將以下述一般式(2)
    [式中，R1表示氫原子或(C1至C5)烷基，R2表示(C1至C5)伸烷基，R3表示亞甲基或乙烯基，R4表示氫原子或(C1至C4)醯基，n表示5~1000，x表示0~300，y表示0~300，其中x與y之和為2~300]表示之化合物，與亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基醇或亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基鹵化物反應所獲得的側鏈羧酸之部分酯化物中，接著將對於以一般式(2)表示之化合物為(x+y)當量~5(x+y)當量之碳化二醯亞胺系化合物，於溶劑中30~60℃下反應2~48小時所獲得；3)如上述1)或2)之嵌段共聚物，其中R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，n為20~500，m為10~100，x為0~100，y為0~100；4)如上述1)至(3)中任何一項之嵌段共聚物，其中碳化二醯亞胺系化合物為二乙基碳化二醯亞胺、二異丙基碳化二醯亞胺、二環己基碳化二醯亞胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺或其無機鹽；5)如上述1)至3)中任何一項之嵌段共聚物，其中碳化二醯亞胺系化合物為二異丙基碳化二醯亞胺；6)一種嵌段共聚物，其係以下述一般式(3)
    [式中，R1表示氫原子或(C1至C5)烷基，R2表示(C1至C5)伸烷基，R3表示亞甲基或乙烯基，R4表示氫原子或(C1至C4)醯基，R5表示羥基、亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7,R6、R7表示亦可相同亦可不同之(C3至C6)環狀烷基或亦可以三級胺基取代之(C1至C5)烷基，n表示5~1000，m表示2~300，x'表示0~300，y'表示0~300。其中，x'與y'之和為1以上且不大於m，R5為羥基之比例占m之0~88%，R5為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之比例占m之1~89%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比例占m之11~30%]表示；7)如上述6)之嵌段共聚物，其中R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，R5中之亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基為苄氧基或4-苯基-1-丁氧基，R6、R7為異丙基，n為20~500，m為10~100，x'為0~100，y'為0~100；8)如上述6)或7)之嵌段共聚物，其中R5為羥基之比例占m之0~75%，R5為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之比例占m之10~80%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比例占m之11~30%；9)如上述8)之嵌段共聚物，其中R5為羥基之比例占m之0%；10)一種微胞調製物，其含有如上述1)至9)中任何一項之嵌段共聚物與水難溶性抗癌劑；11)如上述10)之微胞調製物，其中水難溶性抗癌劑為紫杉烷系抗癌劑；12)如上述11)之微胞調製物，其中紫杉烷系抗癌劑為紫杉醇；13)一種抗癌劑，其將如上述10)至12)中任何一項之微胞調製物作為有效成分。


    本發明之新穎嵌段共聚物，其可成為不具有過敏反應等有害副作用且毒性較小之藥物載體。該嵌段共聚物，其可於水性媒體中形成微胞，無需使治療疾病所需量之水難溶性抗癌劑、尤其是紫杉醇結合於該嵌段共聚物就可直接吸入微胞內，可提高該藥物對水之溶解性。又，於室溫下放置使用該嵌段共聚物吸入該藥物的本發明之微胞調製物水溶液之情形時，至少數小時內看不到微胞之積聚或藥物自微胞釋放，從而可提供一種水性媒體中較為穩定之水難溶性抗癌劑含有微胞調製物。進而，由於該微胞調製物係與下述情形相比，可維持較高之血中濃度，表示更強之藥效且減輕副作用，故而可成為臨床上較為有用之抗癌劑：將所含之抗癌劑作為單劑，或使用先前之界面活性劑，將其可溶化後投與。
    本發明之嵌段共聚物，其藉由下述處理獲得：30~60℃下，將具有聚乙二醇(PEG)構造部分與聚胺基酸構造部分的以上述一般式(1)[式中，R1表示氫原子或(C1至C5)烷基，R2表示(C1至C5)伸烷基，R3表示亞甲基或乙烯基，R4表示氫原子或(C1至C4)醯基，R5表示羥基、亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6、R7表示亦可相同亦可不同之(C3至C6)環狀烷基或亦可以三級胺基取代之(C1至C5)烷基，n表示5~1000，m表示2~300，x表示0~300，y表示0~300，其中x與y之和為1以上且不大於m，R5為羥基之比例占m之1~99%，R5為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之比例占m之1~99%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比例占m之0~10%]表示之化合物，與對於以上述一般式(1)表示之化合物為m當量~5m當量之碳化二醯亞胺系化合物，於溶劑中反應2~48小時。
    作為用於本發明之以一般式(1)表示之化合物中之R1，可列舉氫原子或(C1至C5)烷基，較好的是(C1至C5)烷基。作為(C1至C5)烷基，具體可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基等，特別好的是甲基。
    至於R2之(C1至C5)伸烷基，具體可列舉亞甲基、乙烯基、三亞甲基、四亞甲基等，較好的是乙烯基、三亞甲基。
    至於R3，可列舉亞甲基或乙烯基，較好的是亞甲基。
    至於R4，可列舉氫原子或(C1至C4)醯基，較好的是(C1至C4)醯基，具體可列舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等，特別好的是乙醯基。
    至於R5中之芳基(C1至C8)烷氧基，可列舉結合有苯基、萘基等芳香族烴基之直鏈或支鏈(C1至C8)烷氧基，例如具體可列舉苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、苯戊氧基、苯己氧基、苯庚氧基、苯辛氧基、萘乙氧基、萘丙氧基、萘丁氧基、萘戊氧基等。
    作為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基中之取代基，可列舉甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基等低級烷氧基，氟原子、氯原子、溴原子等鹵素原子，硝基，氰基等。該取代基之取代數為1~可取代之最大數為止且可取代所有位置的取代體，亦包含於本發明，但較好的是無取代。
    作為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基，較好的是可列舉無取代苯基(C1至C6)烷氧基，例如無取代苄氧基、無取代苯乙氧基、無取代苯丙氧基、無取代苯丁氧基、無取代苯戊氧基、無取代苯己氧基等，特別好的是無取代苄氧基、無取代苯丁氧基。
    作為R6、R7中之(C3至C6)環狀烷基或亦可以三級胺基取代之(C1至C5)烷基，例如具體可列舉環丙基、環戊基、環己基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、3-二甲胺基丙基、5-二甲胺基戊基等，較好的是乙基、異丙基、環己基、3-二甲胺基丙基，特別好的是異丙基。
    於上述一般式(1)中，m係指聚胺基酸構造部分之胺基酸構造單位之聚合數。於聚胺基酸構造部分中，包含有上述一般式(1)之R5為羥基、亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7的各構造單位與成為環狀醯亞胺構造之構造單位。
    上述一般式(1)之R5為羥基之比例占m之1~99%，較好的是10~90%，特別好的是20~80%，R5為亦可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基之比例占m之1~99%，較好的是10~90%，特別好的是20~80%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比例占m之0~10%。
    於本發明中使用之以一般式(1)表示之化合物中，n為5~1000，較好的是20~500，特別好的是80~400；m為2~300，較好的是10~100，特別好的是15~60；x為0~300，較好的是0~100，特別好的是5~60；y為0~300，較好的是0~100，特別好的是5~60；x與y之和為1以上且不大於m。
    於本發明中使用之以一般式(1)表示之化合物之聚胺基酸構造部分中，各個胺基酸構造單位部分亦可無規結合亦可嵌段狀結合。
    其次，就以一般式(1)表示之化合物與碳化二醯亞胺系化合物之反應，加以說明。
    溶劑中實施本反應，作為所使用之溶劑，例如可列舉二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈、四氫呋喃、二烷等極性溶劑，苯、正己烷、二乙醚等非極性溶劑，進而可使用水或該等之混合溶劑等，對此並未加以特別限定。溶劑之使用量，通常是使用相對於原料化合物之1~500重量倍左右。
    作為上述反應中使用之碳化二醯亞胺系化合物，可列舉具有(C3至C6)環狀烷基或亦可以三級胺基取代之(C1至C5)烷基的之碳化二醯亞胺系化合物，例如具體可列舉二乙基碳化二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺(EDC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺鹽酸鹽(EDC．HCl)、二環己基碳化二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳化二醯亞胺(DIPCI)等，較好的是DCC或DIPCI，特別好的是DIPCI。
    上述反應中之碳化二醯亞胺系化合物之使用量，其基於胺基酸構造單位之聚合數m，對於以一般式(1)表示之化合物為m當量~5 m當量，更好的是m當量~3 m當量。即，對於以一般式(1)表示之化合物之莫耳數，可使用m倍莫耳~5 m倍莫耳，較好的是m倍莫耳~3 m倍莫耳。
    此時，亦可使N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯幷三唑(HOBt)、N-羥基-5-降烯-2,3-二羧酸醯亞胺(HOBN)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺等反應助劑共存，其中較好的是DMAP。於使用反應助劑之情形時，其使用量對於以一般式(1)表示之化合物為0.1 m~5 m當量左右，較好的是0.2 m~2 m當量左右。
    反應溫度較好的是30~60℃，特別好的是30~40℃。反應小時為2~48小時，較好的是6~36小時。
    對於以一般式(1)表示之化合物之製造法，並未加以特別限制，例如可列舉以下方法：應用揭示於專利文獻3或專利文獻4之方法，將R5為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之化合物藉由酸或鹼加以部分水解的方法。
    又，以一般式(1)表示之化合物，其可藉由下述方式獲得：反應以上述一般式(2)[式中，R1表示氫原子或(C1至C5)烷基，R2表示(C1至C5)伸烷基，R3表示亞甲基或乙烯基，R4表示氫原子或(C1至C4)醯基，n表示5~1000，x表示0~300，y表示0~300，其中x與y之和為2~300]表示之化合物，與亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基醇或亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基鹵化物。
    於上述一般式(2)之化合物中，R1、R2、R3及R4係與上述一般式(1)之情形相同之基，至於較好的基亦與上述一般式(1)之情形相同。
    於上述一般式(2)之化合物中，較好的是n、x及y屬於與上述一般式(1)相同之範圍。
    作為以上述一般式(2)表示之化合物與亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基醇的反應，具體可列舉溶劑中碳化二醯亞胺系化合物存在下之脫水縮合反應。
    所謂亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基醇，其係指對應於亦可具有上述取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之醇。
    本反應中使用之芳基(C1至C8)烷基醇之使用量，其對於上述一般式(2)中之羧基量(即，x與y之和)為0.01~5當量，較好的是0.1~3當量，特別好的是0.15~2當量。
    本反應中使用之溶劑，其與以上述一般式(1)表示之化合物與碳化二醯亞胺系化合物之反應中使用之溶劑相同，使用量亦相同程度。
    本反應中使用之碳化二亞胺系化合物，其亦可使用與上述碳化二醯亞胺系化合物相同之化合物，其使用量亦可與上述相同程度。又，反應助劑亦可使用上述反應助劑，其使用量亦可與上述相同程度。
    反應溫度較好的是5~35℃，特別好的是15~30℃。反應小時為2~48小時，較好的是6~36小時。
    作為以上述一般式(2)表示之化合物與亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基鹵化物之反應，具體可列舉溶劑中鹼基存在下之親核取代反應的烷基化反應。
    所謂亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基鹵化物，其係指亦可具有上述取代基之芳基(C1至C8)烷基醇之羥基被鹵素原子取代的化合物。
    作為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基鹵化物中之鹵素原子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，較好的是溴原子、碘原子。
    本反應中使用之芳基(C1至C8)烷基鹵化物之使用量，其對於上述一般式(2)中之羧基量(x與y之和)為0.01~5當量，較好的是0.1~3當量，特別好的是0.15~2當量。
    本反應中使用之溶劑，其與以上述一般式(1)表示之化合物與碳化二醯亞胺系化合物之反應中使用之溶劑相同，使用量亦為相同程度。
    作為本反應中使用之鹼基，例如可列舉三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等三級胺，特別好的是N,N-二異丙基乙基胺、DBU。
    其使用量，對於以一般式(2)表示之化合物之羧基量(x與y之和)為0.1~5當量左右，更好的是0.2~2當量。
    本反應，較好的是於5~60℃下實施，特別好的是15~40℃。
    反應小時為2~48小時，較好的是6~36小時。
    亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基醇或亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基鹵化物，其亦可使用零售之化合物，又，亦可使用藉由眾所周知之有機合成法調製之化合物、適用眾所周知之有機反應調製之化合物。
    作為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基醇或亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基鹵化物，可列舉對應於亦可具有上述取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之化合物，作為較好之化合物亦相同。
    作為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基醇或亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基鹵化物，較好的是無取代苯甲醇、無取代苯乙醇、無取代苯丙醇、無取代苯丁醇、無取代苯戊醇、無取代苯己醇、無取代苄基溴、無取代苯乙基溴、無取代苯丙基溴、無取代苯丁基溴、無取代苯戊基溴等，特別好的是無取代苯甲醇、無取代苯丁醇、無取代苄基溴等。
    如下嵌段共聚物，即自以一般式(2)表示之化合物藉由二階段反應獲得之嵌段共聚物，亦包含於本發明：於以上述一般式(2)表示之化合物，與亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基醇或亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷基鹵化物之反應所獲得的側鏈羧酸之部分酯化物中，接著將對於以一般式(2)表示之化合物為(x+y)當量~5(x+y)當量之碳化二醯亞胺系化合物，於溶劑中30~60℃下、較好的是30~40℃下反應2~48小時所獲得。
    該反應之溶劑及反應條件，亦可與以上述一般式(1)表示之化合物與碳化二醯亞胺系化合物之反應相同，至於較好之反應條件亦相同。即，碳化二醯亞胺系化合物之使用量，其對於以一般式(2)表示之化合物為(x+y)當量~5(x+y)當量，較好的是(x+y)當量~3(x+y)當量。
    至於上述一般式(2)之化合物之製造方法，可使用例如揭示於專利文獻2之方法。
    於本發明中，亦包含下述嵌段共聚物：以上述一般式(3)[式中，R1表示氫原子或(C1至C5)烷基，R2表示(C1至C5)伸烷基，R3表示亞甲基或乙烯基，R4表示氫原子或(C1至C4)醯基，R5表示羥基、亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6、R7表示亦可相同亦可不同之(C3至C6)環狀烷基或亦可以三級胺基取代之(C1至C5)烷基，n表示5~1000，m表示2~300，x'表示0~300，y'表示0~300，其中x'與y'之和為1以上且不大於m，R5為羥基之比例占m之0~88%，R5為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之比例占m之1~89%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比例占m之11~30%]表示。於以一般式(3)表示之化合物中，亦包含以一般式(1)表示之化合物與碳化二醯亞胺系化合物之反應獲得之嵌段共聚物。
    於上述一般式(3)之化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7與上述一般式(1)之該等相同，作為較好之基亦相同。即，較好的是下述嵌段共聚物：R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，R5中之亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基為苄氧基或4-苯基-1-丁氧基，R6、R7為異丙基。
    於上述一般式(3)之化合物中，m與上述一般式(1)之情形相同；n及m較好的是與上述一般式(1)相同之範圍；x'為0~300，較好的是0~100，特別好的是5~40；y'為0~300，較好的是0~100，特別好的是5~40；x'與y'之和為1以上且不大於m。
    上述一般式(3)之化合物之R5為羥基之比例占m之0~88%，較好的是0~75%，特別好的是0~50%，R5為芳基(C1至C8)烷氧基之比例占m之1~89%，較好的是10~80%，特別好的是20~70%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比例占m之11~30%。
    上述一般式(3)之化合物之R5為羥基之比例尤其好的是占m之0%。即，所謂羥基之比例占m之0%，其係指一般式(3)之化合物不具有作為羧酸之性質，具體表現為如下：如下所述，藉由使用陰離子交換管柱之高速液體層析法分析時，無法保持於管柱。
    進而，本發明中亦包含由該嵌段共聚物與水難溶性抗癌劑形成之微胞調製物。
    作為包含於微胞調製物之該嵌段共聚物之形態，於嵌段共聚物具有羧基之情形時，亦可係將其一部份或全部實施離子解離所產生之鹽。作為該鹽，可列舉鹼性金屬鹽、鹼性土類金屬鹽、銨鹽、有機銨鹽等，例如具體可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽以及三乙基銨鹽等。
    所謂上述水難溶性抗癌劑，其係指室溫、常壓等環境下，其本身實際上不會溶解於等量水中，或者於同量水與氯仿之溶劑系中優先分配於氯仿相之抗癌劑。作為如此之抗癌劑，例如可列舉小紅莓等小紅莓類藥物系抗癌劑，紫杉醇、多烯紫杉醇等紫杉烷系抗癌劑，長春新鹼等長春花生物鹼系抗癌劑，甲胺喋呤或該等之衍生物等，特別好的是紫杉烷系抗癌劑，其中可列舉紫杉醇。紫杉醇對水之溶解度低於1 μg/mL。
    本發明之微胞調製物所含之該嵌段共聚物與水難溶性抗癌劑之重量比為1000：1至1：1，較好的是100：1至1.5：1，特別好的是20：1至2：1。然而，只要該微胞調製物為水溶性，就盡可能多量含有水難溶性抗癌劑。
    上述微胞調製物，其例如可根據下述方法調製。 a法：藉由攪拌之藥物封入法
    相應需要，將水難溶性抗癌劑溶解於水混合性之有機溶劑，與嵌段共聚物分散水溶液攪拌混合。再者，亦可於攪拌混合時加熱。 b法：溶劑揮散法
    於嵌段共聚物分散水溶液中，混合水難溶性抗癌劑之非水混合性之有機溶劑溶液，加以攪拌使有機溶劑揮散。 c法：透析法
    於水混合性之有機溶劑中溶解水難溶性抗癌劑以及嵌段共聚物後，將所獲得之溶液使用透析膜，藉由緩衝液以及/或水透析。 d法：其他方法
    於非水混合性之有機溶劑中溶解水難溶性抗癌劑以及嵌段共聚物，將所獲得之溶液與水混合攪拌，形成水中油(O/W)型乳液，接著使有機溶劑揮散。
    藉由c法之微胞調製方法，具體揭示於例如專利文獻1等。
    若更具體說明揮散有機溶劑之b法以及d法，則所謂非水混合性之有機溶劑，其係指例如與實際上可與用於形成專利文獻3之高分子微胞之水自由混合的DMF、DMSO、乙腈等對立概念之溶劑，對此並非加以特別限定，可列舉氯仿、二氯甲烷，甲苯、二甲苯以及正己烷等或該等之混合溶劑。
    混合非水混合性之有機溶劑，與水性媒體、即水(包含純水或離子交換水)或含有糖類或穩定化劑、食鹽、緩衝劑等之經由等張化或緩衝化的水溶液。此時，只要不會對形成O/W型乳液造成壞影響，就可含有少量水混合性之有機溶劑或其他無機鹽(例如，硫酸鈉等)。
    通常，將非水混合性之有機溶劑與水性媒體，以容量比為1：100，較好的是以1：10加以混合。作為該混合方法，可使用通常用於製成各種乳化物之方法，即機械性攪拌機、振盪機、超聲波照射器等。對於此時之操作溫度，並非加以特別限定，但考慮到藥物之溫度穩定性、溶劑之沸點等方面，較好的是設定為約-5℃~約40℃之範圍內。
    接著，開放系中繼續上述混合操作，或者攪拌之同時減壓下蒸發去除(或揮散去除)有機溶劑。
    將微胞調製物之水溶液直接實施不溶物或析出物之過濾處理，或者於微胞調製物具有積聚或凝集之可能性之情形時，亦可實施超聲波處理後實施不溶物或析出物之過濾處理。對於所使用之過濾膜並未加以限制，較好的是孔徑為0.1~1 μm左右之膜。
    本發明之微胞調製物，其於水性媒體中較為安定；又，藉由本發明，可提高水性媒體中之水難溶性抗癌劑之藥物濃度。
    進而，為提高水性媒體中之該微胞調製物之濃度，亦可實施減壓濃縮或超濾處理或凍結乾燥等。
    於微胞調製物中，水難溶性抗癌劑與嵌段共聚物之總重量之水難溶性抗癌劑，其平均濃度為0.1~50重量%，較好的是1~40重量%，特別好的是5~35重量%，平均每1 mL微胞調製物水溶液中，可將藥物量設為約0.01 mg以上，較好的是約0.1 mg以上，特別好的是約1 mg以上。
    本發明之微胞調製物，其成為於水性媒體中將聚乙二醇構造部分作為外側之微胞，於其微胞內側之疏水性部分中包含水難溶性抗癌劑。微胞之粒徑，其可藉由零售之光散射粒度測定裝置測定，至於平均粒徑較好的是10~200 nm，特別好的是20~120 nm。
    將含有上述水難溶性抗癌劑之微胞調製物作為有效成分之抗癌劑，其亦包含於本發明。於投與該微胞調製物作為醫藥製劑之情形時，其投與量根據患者之年齡、體重、症狀、治療目的等有所不同，大概是10~500 mg/Body/day。所投與之醫藥製劑，其亦可含有藥理學上認可之添加劑，亦可將其溶解於醫藥上認可之溶劑後投與。又，凍結乾燥該微胞調製物者，其亦包含於本發明。 [實施例]
    以下，表示具體實施例說明本發明，但本發明並非限定於下述例。於本實施例中，HPLC係指高速液體層析，NMR係指氫核磁共振光譜，NMR係將2,2,3,3-氘化-3-(三甲基甲矽烷基)丙酸鈉作為內部標準，於下述溶劑中藉由BRUKER公司製造之裝置(400 MHz)測定。 實施例1 嵌段共聚物2之製造
    於42.00 g之藉由揭示於專利文獻2之方法製造的PEG(平均分子量12000)-pAsp(聚天冬胺酸；平均聚合數40)-Ac(上述一般式(2)之R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，n約為272，x約為10，y約為30，以下簡稱PEG-pAsp-Ac)中，添加DMF(630 mL)，25℃下溶解後添加DMAP(9.90 g)以及4-苯基-1-丁醇(10.93 mL)、DIPCI(15.86 mL)，相同溫度下反應24小時。該反應液中添加1.58 L之乙酸乙酯，接著添加4.73 L之己烷，過濾回收沉澱且實施減壓乾燥，從而獲得49.56 g之粗結晶。將該粗結晶溶解於50%含水乙腈後，於陽離子交換樹脂DOWEX 50w8(道爾化學公司(The Dow Chemical Company)製造)300 mL中通液，進而以50%含水乙腈洗淨。減壓濃縮溶出液後實施冷凍乾燥，從而獲得48.25 g之嵌段共聚物1。
    將該嵌段共聚物1(19.5 mg)溶解於2 mL之乙腈，添加2 mL之0.5 N氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌20分鐘水解酯鍵後，以0.5 mL之乙酸中和，且以50%含水乙腈將液量調整為25 mL。藉由逆相HPLC，定量調製液之游離之4-苯基-1-丁醇。分析結果，酯鍵之4-苯基-1-丁醇占上述一般式(1)之m(嵌段共聚物之聚天冬胺酸構造部分之聚合數)之54%。
    其次，藉由下述測定條件下之陰離子交換HPLC，測定該嵌段共聚物1，於保持時間17.4分鐘時檢測峰值。 陰離子交換HPLC測定條件
    管柱：TSKgel DEAE-5PW(TOSOH株式會社製造)
    樣品濃度：10 mg/mL
    注入量：20 μL
    管柱溫度：40℃ 移動相
    (A)20 mM三鹽酸緩衝液(pH值8.0)：乙腈=80：20
    (B)20 mM三鹽酸緩衝液+1M氯化鈉水溶液(pH值8.0)：乙腈=80：20
    流速：1 mL/min
    梯度條件B%(分鐘)：10(0)、10(5)、100(40)、10(40.1)、stop(50.1)
    檢測器：紫外可視分光光度計檢測器(檢測波長260 nm)
    又，以氘化氫氧化鈉(NaOD)-氘(D2O)-氘化乙腈(CD3CN)之混合溶液溶解該嵌段共聚物1，測定NMR時，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)(上述一般式(1)之-N(R6)-CO-NHR7中之R6及R7相當於異丙基)之部分構造占m之6%。
    於上述方式獲得之嵌段共聚物1(47.32 g)中添加946 mL之DMF，35℃下溶解後添加DMAP(7.23 g)及DIPCI(14.37 mL)，相同溫度下反應20小時。於該反應液中添加2.4 L之乙酸乙酯，接著添加7.1 L之己烷，過濾回收沉澱實施減壓乾燥，從而獲得44.89 g之粗結晶。將該粗結晶溶解於50%含水乙腈後，於陽離子交換樹脂DOWEX 50w8(Dowex50w8)(300 mL)中通液，進而以50%含水乙腈洗淨。減壓濃縮溶出液後實施冷凍乾燥，從而獲得43.54 g之本發明之嵌段共聚物2。
    使用與上述相同之方法水解該嵌段共聚物2(27.6 mg)，藉由逆相HPLC測定時，酯鍵之4-苯基-1-丁醇占m之49%。
    與上述相同之條件下，藉由陰離子交換HPLC測定該嵌段共聚物2時，並未確認保持於管柱之峰值。
    又，與上述相同之條件下測定該嵌段共聚物2之NMR時，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)之部分構造占m之14%。 比較例1 嵌段共聚物3之製造
    於藉由揭示於專利文獻2之方法製造之PEG-pAsp-Ac(10.00 g)中添加200 mL之DMF，35℃下溶解後添加DMAP(2.20 g)及4-苯基-1-丁醇(3.47 mL)、DIPCI(3.70 mL)，相同溫度下反應20小時。於該反應液中添加0.5 L之乙酸乙酯，接著添加1.5 L之己烷，過濾回收沉澱實施減壓乾燥，從而獲得11.67 g之粗結晶。將該粗結晶溶解於50%含水乙腈後，於陽離子交換樹脂Dowex50w8(100 mL)中通液去除DMAP等，進而以50%含水乙腈洗淨。減壓濃縮溶出液後實施冷凍乾燥，從而獲得11.35 g之嵌段共聚物3。
    使用與實施例1相同之方法水解該嵌段共聚物3(29.7 mg)，藉由逆相HPLC測定時，酯鍵之4-苯基-1-丁醇占m之49%。
    與實施例1相同之條件下，藉由陰離子交換HPLC測定該嵌段共聚物3，於保持時間13.8分鐘時檢測峰值。
    接著，與實施例1相同之條件下，測定該嵌段共聚物3之NMR時，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)之部分構造占m之7%。 實施例2 嵌段共聚物5之製造
    將藉由揭示於專利文獻2之方法製造之PEG-pAsp-Ac(3.0 g)溶解於DMF(120 mL)，添加溴化苄(0.60 mL)及1,8-二氮雜雙環[5，4．0]十一碳-7-烯(0.75 mL)，35℃下反應17小時。將該反應液滴入異丙醚：乙醇(4：1)混合溶液(1.2 L)中，過濾回收沉澱實施減壓乾燥，從而獲得3.17 g之粗結晶。將該粗結晶溶解於30%乙腈水溶液後，於陽離子交換樹脂Dowex50w8(40ml)中通液，進而以30%乙腈洗淨。減壓濃縮溶出液後實施冷凍乾燥，從而獲得2.99 g之嵌段共聚物4。
    使用與實施例1相同之方法水解該嵌段共聚物4(19.5 mg)，藉由逆相HPLC測定時，酯鍵之苯甲醇占m之32%。
    與實施例1相同之條件下，藉由陰離子交換HPLC測定該嵌段共聚物4，於保持時間22.9分鐘時檢測峰值。
    又，與實施例1相同之條件下，測定該嵌段共聚物4之NMR時，並未確認-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)之部分構造。
    於上述方式獲得之嵌段共聚物4(300 mg)中添加DMF(6 mL)，35℃下溶解後添加DMAP(63.9 mg)及DIPCI(102 μL)，相同溫度下反應24小時。於該反應液中添加30 mL之乙酸乙酯，接著添加90 mL之己烷，過濾回收沉澱實施減壓乾燥，從而獲得299 mg之粗結晶。將該粗結晶溶解於50%含水乙腈後，於陽離子交換樹脂Dowex50w8(15 mL)中通液，進而以50%含水乙腈洗淨。減壓濃縮溶出液後實施冷凍乾燥，從而獲得284 mg之本發明之嵌段共聚物5。
    使用與實施例1相同之方法水解該嵌段共聚物5(19.8 mg)，藉由逆相HPLC測定時，酯鍵之苯甲醇占m之21%。
    與實施例1相同之條件下，藉由陰離子交換HPLC測定該嵌段共聚物5時，並未確認保持於管柱之峰值。
    又，與實施例1相同之條件下，測定該嵌段共聚物5之NMR時，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)之部分構造占m之15%。 實施例3 嵌段共聚物7之製造
    於藉由揭示於專利文獻2之方法製造之PEG-pAsp-Ac(2.0 g)中添加DMF(30 mL)，25℃下溶解後添加DMAP(0.472 g)及苯甲醇(499 μL)、DIPCI(755 μL)，相同溫度下反應21小時。於該反應液中添加75 mL之乙酸乙酯，接著添加225 mL之己烷，過濾回收沉澱實施減壓乾燥，從而獲得2.28 g之粗結晶。將該粗結晶溶解於50%含水乙腈後，於陽離子交換樹脂Dowex50w8(30 mL)中通液，進而以50%含水乙腈洗淨。減壓濃縮溶出液後實施冷凍乾燥，從而獲得2.10 g之嵌段共聚物6。
    使用與實施例1相同之方法水解該嵌段共聚物6(35.5 mg)，藉由逆相HPLC測定時，酯鍵之苯甲醇占m之60%。
    與實施例1相同之條件下，藉由陰離子交換HPLC測定該嵌段共聚物6，於保持時間為17.2分鐘時檢測峰值。
    又，與實施例1相同之條件下，測定該嵌段共聚物6之NMR時，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)之部分構造占m之5%。
    將上述方式製造之嵌段共聚物6(300 mg)溶解於DMF(6 mL)中，35℃下添加DMAP(60.9 mg)、DIPCI(97.6 μL)，反應18小時。於該反應液中添加30 mL之乙酸乙酯，接著添加90 mL之己烷，過濾沉澱實施減壓乾燥，從而獲得290 mg之粗結晶。將該粗結晶溶解於50%含水乙腈後，於陽離子交換樹脂Dowex50w8(5ml)中通液，進而以50%含水乙腈洗淨。減壓濃縮溶出液後實施冷凍乾燥，從而獲得282.5 mg之本發明之嵌段共聚物7。
    使用與實施例1相同之方法水解該嵌段共聚物7(36.1 mg)，藉由逆相HPLC測定時，酯鍵之苯甲醇占m之37%。
    與實施例1相同之條件下，藉由陰離子交換HPLC測定該嵌段共聚物7時，並未確認保持於管柱之峰值。
    又，與實施例1相同之條件下，測定該嵌段共聚物7之NMR時，-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)之部分構造占m之12%。
    將實施例1~3以及比較例1中獲得之嵌段共聚物之結果歸納於表1。
    所謂陰離子交換HPLC中之未檢測，其係指並未確認所保持之峰值。
    如表1所示，嵌段共聚物2、5及7與嵌段共聚物1、4及6相比，酯鍵之比例較低，藉由陰離子交換HPLC測定時，並未保持於管柱。另一方面，藉由陰離子交換HPLC測定嵌段共聚物3(比較例1)時，發現保持於管柱之峰值。所謂陰離子交換HPLC中未保持，其係指嵌段共聚物2、5及7實際上並不具有羧酸構造。又，根據NMR測定結果，嵌段共聚物2、5及7中之-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)構造部分之比例，較嵌段共聚物1、4及6相比有所增加，又，實施例1之嵌段共聚物2之-N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr)構造部分之比例，其與比較例1相比多7%。 實施例4 微胞調製物(藥劑：紫杉醇)之製造
    於螺旋管瓶中，稱量300 mg之實施例1之嵌段共聚物2置，添加攪拌40 mg/mL之麥芽糖水溶液30 mL製成分散液後，攪拌之同時冷卻至4℃。進而，添加30 mg/mL之紫杉醇之二氯甲烷溶液3 mL，並未加以密封而於冰箱內攪拌16小時，實施超聲波處理(130 W，10分鐘)，從而獲得微胞調製物。其紫杉醇濃度為2.2 mg/mL。又，使用光散射粒子測定裝置(粒徑系統(Particle Sizing System)公司製造)測定之平均粒子徑為57.8 nm。 試驗例1 嵌段共聚物投與時之小鼠體重變動
    對於雌性CDF1小鼠，將嵌段共聚物1或嵌段共聚物2以5%葡萄糖注射液加以溶解後，自小鼠尾靜脈中投與333 mg/kg之用量，計測投與1天後之體重變動。作為對照群，投與同量之生理食鹽水。將結果表示於表2。
    如表2所明示，嵌段共聚物1之投與群較投與1天後之體重減少5%以上，但嵌段共聚物2之投與群中，與作為對照群之生理食鹽水投與群增加相同體重。根據該結果，可明白本發明之嵌段共聚物降低對於小鼠之毒性。 試驗例2對於Colon26之活體內抗腫瘤效果
    將小鼠結腸癌Colon26細胞移植入雌性CDF1小鼠背側部皮下，自腫瘤體積達100 mm3左右之時刻，將實施例4之微胞調製物或作為對照藥之紫杉醇單劑，自小鼠尾靜脈中間隔4天投與3次，討論對於進行性癌效果之研究。以5%葡萄糖液稀釋微胞調製物，製成3 mg/mL之紫杉醇換算濃度之溶液。將紫杉醇單劑以乙醇溶解後，添加與乙醇等量之鯨蠟硬脂醇醚(西格馬(Sigma)公司製造)，將紫杉醇濃度成調製為30 mg/mL，於投與跟前以生理食鹽水稀釋製成3 mg/mL。各藥劑之抗腫瘤效果，其藉由藥劑投與群之平均腫瘤體積對於投與後第11天之藥劑未投與群之平均腫瘤體積的百分比(T/C%)判定。數值愈小表示愈有效。將結果表示於表3。
    如自表3所明示，紫杉醇單劑，其1天投與量為100、50 mg/kg投與群對於投與後第11天之藥劑未投與群之腫瘤體積比為52.6%、81.6%，本發明之微胞調製物，其1天投與量為100、75、50 mg/kg投與群中為8.4、22.1、30.7%，表示本發明之微胞調製物具有較高之抗腫瘤效果。 試驗例3 小鼠血漿及腫瘤中之紫杉醇濃度之變動
    以與試驗例2(對於Colon26之活體內抗腫瘤效果)相同之方法，調製各種藥劑。將相當於50 mg/kg紫杉醇之微胞調製物或紫杉醇單劑，自將小鼠結腸癌Colon26背部移植之雌性CDF1小鼠之尾靜脈投與後，特定時間內自腋下動脈實施全采血。於0.01 mL之離心分離獲得之血漿中，添加0.2 mL之水及1 mL之乙腈實施除蛋白處理(3次)後，添加2 mL之甲基第三丁基醚實施液-液萃取。回收有機層加以乾固後，溶解於0.4 mL之HPLC用溶解液，藉由HPLC測定紫杉醇濃度。添加0.5%之乙酸將腫瘤均質化，調製1%之腫瘤均質後，於1%腫瘤均質0.1 mL中添加0.1 mL之水及1 mL之乙腈實施除蛋白質處理(3次)後，添加2 mL之甲基第三丁基醚實施液-液萃取。濃縮有機層，溶解於0.4 mL之HPLC用溶解液後，藉由HPLC測定紫杉醇濃度。將結果表示於表4及5。

    如表4所明示，與投與紫杉醇單劑之情形比較，發現本發明之微胞調製物可長時間維持較高之血漿濃度。
    又，如表5所明示，關於腫瘤中之紫杉醇濃度，本發明之微胞調製物與紫杉醇單劑相比可長時間維持高濃度，本發明之微胞調製物表示紫杉醇之腫瘤積聚性。 試驗例4 對小鼠之末梢神經障礙(伸展反射)之觀察
    對於雌性CDF1小鼠，將本發明之微胞調製物或紫杉醇單劑連續5天自小鼠尾靜脈投與，觀察成為紫杉醇之末梢神經障礙之指標的小鼠後肢伸展反射。以與試驗例2(對於Colon26之活體內抗腫瘤效果)相同之方法調製各種藥劑。將投與量以紫杉醇換算量設為30 mg/kg。將結果表示於表6。
    如表6所明示，紫杉醇單劑之30 mg/kg投與群中，發現全部尾中伸展反射消失。另一方面，於微胞調製物30 mg/kg投與群中，並未確認全部尾中伸展反射消失。本發明之微胞調製物，其與紫杉醇單劑相比，可減輕紫杉醇之副作用、即末梢神經毒性。
    权利要求:
    Claims (8)
    [1] 一種嵌段共聚物，其係以下述一般式(3)表示： [式中，R1表示氫原子或(C1至C5)烷基，R2表示(C1至C5)伸烷基，R3表示亞甲基或乙烯基，R4表示氫原子或(C1至C4)醯基，R5表示羥基、亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7，R6、R7表示亦可相同亦可不同之(C3至C6)環狀烷基、或亦可以三級胺基取代之(C1至C5)烷基，n表示5~1000，m表示2~300，x'表示0~300，y'表示0~300；其中，x'與y'之和為1以上、且不大於m，R5為羥基之比例占m之0~88%，R5為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之比例占m之1~89%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比例占m之11~30%]。
    [2] 如請求項1之嵌段共聚物，其中R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，R5中之亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基為苄氧基或4-苯基-1-丁氧基，R6、R7為異丙基，n為20~500，m為10~100，x'為0~100，y'為0~100。
    [3] 如請求項1或2之嵌段共聚物，其中R5為羥基之比例占m之0~75%，R5為亦可具有取代基之芳基(C1至C8)烷氧基之比例占m之10~80%，R5為-N(R6)-CO-NHR之比例占m之11~30%。
    [4] 如請求項3之嵌段共聚物，其中R5為羥基之比例占m之0%。
    [5] 一種微胞調製物，其係由如請求項1至4中任何一項之嵌段共聚物與水難溶性抗癌劑形成。
    [6] 如請求項5之微胞調製物，其中水難溶性抗癌劑為紫杉烷系抗癌劑。
    [7] 如請求項6之微胞調製物，其中紫杉烷系抗癌劑為紫杉醇。
    [8] 一種抗癌劑，其係將如請求項5至7中任何一項之微胞調製物作為有效成分。
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    法律状态:
    2021-02-01| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2004275625||2004-09-22||
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